Remonter le temps : des scientifiques rétablissent certaines propriétés des cellules souches âgées en restaurant leurs « centres de recyclage »

Globules rouges © AdobeStock

Et si nous pouvions rajeunir les cellules souches de notre système immunitaire ? Dans une étude collaborative publiée dans Cell Stem Cell et dirigée par Mickaël Ménager (Institut Imagine, Inserm, Université Paris Cité | Paris, France) et Saghi Ghaffari (Icahn School of Medicine at Mount Sinai | New York, USA), des chercheurs ont exploré une piste prometteuse. En ciblant les « centres de recyclage » de nos cellules, l’équipe a réussi à restaurer certaines propriétés des cellules souches murines âgées. Cette percée offre des perspectives pour vieillir en meilleure santé et développer des traitements contre les cancers du sang.

Le défi du vieillissement du sang

Notre moelle osseuse abrite des cellules souches hématopoïétiques (CSH), que l’on peut considérer comme les « cellules mères » du sang. Leur rôle est de produire constamment de nouveaux globules rouges, qui transportent l’oxygène, des plaquettes pour stopper les saignements et des globules blancs, qui constituent notre système immunitaire. Avec l’âge, ces cellules mères vieillissent et se détériorent. Elles perdent leur capacité à s’autoréparer, entraînant un affaiblissement du système immunitaire et un risque accru d’infections et de maladies sanguines, y compris les cancers du sang.

Une découverte au cœur du « centre de recyclage » cellulaire

Les chercheurs ont découvert que la clé de ce processus de vieillissement réside dans les lysosomes. On peut considérer un lysosome comme le centre de dégradation de la cellule, fonctionnant également comme un bac de recyclage et de stockage. Il décompose les déchets et les transforme en nouvelle source d’énergie. Grâce à des technologies de pointe d’analyse à l’échelle de la cellule unique (ou « single-cell »), qui permet aux scientifiques d’examiner la santé des cellules une par une, et à de nombreuses approches fonctionnelles, l’équipe a découvert que chez les souris âgées, ces unités de recyclage deviennent trop rares et « hors de contrôle ». Elles deviennent excessivement acides et cessent de fonctionner correctement. Cela provoque une accumulation de « déchets » moléculaires, déclenchant un état d’inflammation constante. Afin de garantir la fiabilité de ces résultats, tous les mécanismes sous-jacents ont d’abord été établis ex vivo avant d’être confirmés avec succès in vivo chez les souris.

Principales découvertes de l’étude :

• Une inversion ciblée : En utilisant un inhibiteur spécifique (inhibiteur de l’ATPase vacuolaire) pour atténuer l’hyperactivation lysosomale, les chercheurs ont réussi à restaurer l’intégrité des lysosomes et la fonction des cellules souches.
• Une efficacité multipliée par 8 : Le traitement ex vivo de ces cellules souches âgées avec cet inhibiteur a multiplié par plus de huit fois leur capacité à produire de nouvelles cellules sanguines une fois transplantées in vivo.
• Répression de l’inflammation : Le traitement a réduit l’activation de la voie cGAS-STING, un moteur majeur de l’inflammation chronique et du vieillissement des cellules souches, en aidant la cellule à mieux traiter les déchets d’ADN mitochondrial.

Perspectives

Ces résultats offrent une feuille de route prometteuse pour des stratégies thérapeutiques visant à :

• Inverser les troubles sanguins liés à l’âge.
• Améliorer les résultats des greffes de moelle osseuse chez les patients âgés.
• Optimiser les protocoles de thérapie génique reposant sur des cellules souches saines et robustes.

Ce projet met en lumière le succès d’un partenariat stratégique initié en 2023, lorsque la Professeure Saghi Ghaffari a rejoint le laboratoire de Mickaël Ménager à l’Institut Imagine à l’occasion un congé sabbatique. Cette collaboration a permis d’allier deux expertises : celle du Mount Sinai en biologie des cellules souches, et celle de l’Institut Imagine en génomique unicellulaire et biologie computationnelle.

« En combinant nos expertises en technologies qui permettent de se placer à l’échelle de la cellule unique avec une compréhension biologique approfondie du vieillissement des cellules souches, nous avons amélioré la capacité des cellules souches à se renouveler et à produire des cellules immunitaires chez les individus âgés à un niveau comparable aux cellules souches d’individus jeunes », déclare Mickaël Ménager, responsable du laboratoire SCInflaNet : Réponses inflammatoires Single-cell et réseaux multi-OMICsà l’Institut Imagine et Directeur de Recherche Inserm.

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Reversing lysosomal dysfunction restores youthful state in aged hematopoietic stem cells

Arif, Tasleem et al.

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