Liaisons dangereuses entre cellules cancéreuses et micro-environnement tumoral dans les cancers du sein lobulaires

Les cancers du sein lobulaires surviennent chez 10 à 15% des patientes diagnostiquées avec un cancer du sein. Présentant un risque de récidive important à long terme, ces cancers montrent des spécificités particulières. A la différence des autres cancers du sein, la présence de nombreuses cellules immunitaires dans la tumeur est associée à un mauvais pronostic. Une nouvelle étude menée par l’Institut Curie et l’Inserm lève le voile sur les interactions néfastes entre les cellules cancéreuses, le système immunitaire et les fibroblastes (cellules principales du tissu conjonctif). A plus long terme, ces résultats prometteurs, publiés dans Nature Communications le 12 mai 2026, laissent entrevoir de nouvelles perspectives cliniques pour les patientes.

Parmi les cancers du sein, environ 15% des cas sont lobulaires, constituant ainsi le 2nd type histologique le plus fréquent. Ceux-ci se développent dans le sein, sous forme de cellules tumorales indépendantes les unes des autres, car leur particularité est d’avoir perdu la E-cadhérine, protéine qui permet aux cellules de s’accrocher les unes aux autres. Les cellules tumorales infiltrant alors le tissu du sein, insidieusement d’où un diagnostic souvent tardif. « Une des particularités des cancers du sein lobulaire est le risque accru de récidive à long terme, survenant plus de 10 ans après la fin des traitements. Notre étude, qui vise donc à comprendre certaines spécificités de ce cancer, est nécessaire pour adapter la prise en charge des patientes » explique le Dr Fatima Mechta-Grigoriou, directrice de recherche de classe exceptionnelle Inserm, directrice de l’unité Chimie-Biologie des cancers (Institut Curie, Inserm, CNRS). Ces travaux sont menés dans le cadre du RHU Cassiopeia[1] et soutenus par l’Institut des Cancers des Femmes[2].
 
Infiltration immunitaire et pronostic
 
L’infiltration immunitaire, ou la présence de cellules immunitaires dans le micro-environnement tumoral[3], est un outil pronostic puissant en oncologie. En effet, dans la majorité des cas, une infiltration importante est associée à un très bon pronostic : ce sont les cellules immunitaires qui luttent contre les cellules tumorales et qui répondent aux traitements, que ce soit l’immunothérapie ou la chimiothérapie.
A contrario, comme cela a été précédemment montré à l’Institut Curie dans une étude menée par la Pre Anne Vincent-Salomon, pathologiste à l’Institut Curie, directrice de l’Institut des Cancers des Femmes : la présence de nombreux lymphocytes intra-tumoraux dans les cancers du sein lobulaires est associée à un mauvais pronostic. Pour comprendre ce paradoxe, le Dr Lounes Djerroudi, médecin pathologiste à l’Institut Curie, la Pre Anne Vincent-Salomon et le Dr Fatima Mechta-Grigoriou ont combiné leurs savoirs en biologie, informatique et médecine. Pour cela, ils ont étudié des cohortes de patientes atteintes de cancer du sein lobulaires, et appliqué des techniques de pointe telles que du séquençage sur cellules uniques, des analyses transcriptomiques spatiales et des marquages immunohistochimiques. Ils ont ainsi identifié les mécanismes en jeu dans ces cancers.
 
Un trio cellulaire infernal dans les cancers du sein lobulaires

Leurs résultats révèlent des interactions délétères entre trois populations cellulaires distinctes : les cellules cancéreuses, les lymphocytes T et les fibroblastes associés au cancer[4] (CAF).

Les cellules cancéreuses lobulaires, caractérisées par la perte de la E-cadherine, protéine d’adhésion cellulaire, bloquent les CAF dans un état inflammatoire. « Nous montrons que cet état inflammatoire des CAF, maintenu par l’action des cellules cancéreuses lobulaires, attire les cellules immunitaires. Celles-ci vont donc s’accumuler dans la tumeur. Mais, malheureusement, les cellules cancéreuses lobulaires les bloquent dans un état précurseur et les empêchent de devenir fonctionnelles et de tuer les cellules cancéreuses. Ainsi, ces cancers lobulaires sont composés d’un trio cellulaire infernal. C’est à l’image d’une ville fortifiée, mais les nombreux remparts, que sont les CAF inflammatoires et les cellules immunitaires dans cette métaphore, deviennent inefficaces face à l’ennemi » illustre le Dr Fatima Mechta-Grigoriou.
 
Vers une médecine adaptative et de plus en plus personnalisée
 
Cette étude permet de comprendre pourquoi l’abondance des cellules immunitaires dans les cancers du sein lobulaires est associée à un mauvais pronostic. La médecine adaptative et personnalisée, au cœur du programme médico-scientifique de l’Institut Curie, repose entre autres sur l’identification de biomarqueurs permettant d’adapter le traitement aux spécificités des patients et de la pathologie elle-même. « Il est important pour nous de développer des stratégies qui seront transposables en clinique. En plus d’identifier des mécanismes cellulaires particuliers, nos travaux montrent qu’il est possible de distinguer quatre sous-groupes de patientes atteintes de cancer du sein lobulaire, chacun avec des pronostics différents. Or, ces quatre sous-groupes se caractérisent par des profils de micro-environnement différents. Chacun pourrait ainsi bénéficier de traitements spécifiques, ciblant les fibroblastes, les cellules immunitaires, les cellules vasculaires ou permettant d’envisager une désescalade thérapeutique en fonction des caractéristiques de la maladie. Cela ouvre la voie vers l’ajustement précis des traitements, et plus généralement de la prise en charge des patientes sur le long terme » conclut le Dr Fatima Mechta-Grigoriou.


[1] RHU : Recherche Hospitalo-Universitaire https://curie.fr/cassiopeia
[2] Cofondé par l’Institut Curie, l’Université PSL et l’Inserm, l’Institut des Cancers des Femmes est un Institut Hospitalo-Universitaire (IHU), label d’excellence de France 2030 https://curie.fr/ihu-institut-des-cancers-des-femmes
[3] On définit le microenvironnement tumoral par l’ensemble des cellules ou constituants biologiques (vaisseaux sanguins, cellules immunitaires, fibroblastes, molécules de signalisation, matrice extracellulaire) qui sont situés autour des cellules cancéreuses et qui interagissent fortement avec elles.
[4] Type cellulaire qui secrète des fibres. Elles peuvent bloquer ou au contraire faciliter la croissance tumorale. Elles ne sont ciblées par aucun traitement à ce jour.

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Contact Presse

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rf.eiruc@noipmahc.asle

E-cadherin inactivation shapes tumor microenvironment specificities in invasive lobular breast cancer. Lounes Djerroudi, Rana Mhaidly, Yann Kieffer, Isabelle Damei, Hugo Croizer, Vithuzane Selvarasa, Geraldine Gentric, Laetitia Fuhrmann, Andreia Goncalves, Martial Caly, Camille Richardot, Renaud Leclere, Enora Laas, Caroline Malhaire, Kim Cao, Julia M. Houthuijzen, Pim Kloosterman, Jos Jonkers, Camille Benoist, Victor Renault, François-Clément Bidard, Anne Vincent-Salomon & and Fatima Mechta-Grigoriou.

Nature communications – doi: 10.1038/s41467-026-72844-4